A mikroglia és a makrofágok

Dénes Ádám csoportjának legújabb cikke a Nature Communications-ben jelent meg, és egyáltalán nem meglepő, hogy a főszereplő ebben is a mikroglia, pontosabban a mikroglia és a határzóna makrofágok. Ezek az immunsejtek az agy más-más területein helyezkednek el, és bár eddig is tudtunk eltérő funkcióikról, szerepüket szisztémás gyulladás során még nem hasonlították össze. 

A kérdésekre a tanulmány első szerzői, Ana Rita Brás és Lénárt Nikolett, valamint a kutatást és a kutatócsoportot is vezető Dénes Ádám válaszolnak.

- Az, hogy a tartós gyulladás megváltoztatja a mikroglia és az érrendszer közötti kölcsönhatásokat, előre tudható volt - vagy mégsem?

Rita, Niki, Ádám:

- Azt tudtuk, hogy a mikroglia folyamatosan monitorozza az agyi erek állapotát és nyúlványai a gyulladás vagy sérülés területére toborzódnak. Az viszont kevésbé ismert, hogy szisztémás gyulladás hatására milyen változások mennek végbe az agyi erekben, ez hogyan befolyásolja a mikroglia állapotát és a mikroglia milyen vaszkuláris folyamatok szabályozásában vesz részt. 

Ezt próbáltuk megérteni egy olyan modell kidolgozásával, ahol a gyulladást okozó bakteriális lipopoliszacharid (LPS) ismételt perifériás beadásával a keringésben több napon át fenntartható az agyi erekre is ható gyulladásos faktorok emelkedett szintje anélkül, hogy az agyat bármilyen direkt fizikai manipuláció érné.

- Tudnál erre a szervezetben is előforduló példát mondani?

- Ez ahhoz a terheléshez hasonlítható, amit szervezetünk egy több napon át tartó fertőzés, például tüdőgyulladás esetén tapasztal. Az, hogy egy ilyen tartós gyulladás megváltoztatja a mikroglia állapotát, valóban nem meglepő, modellünk viszont lehetőséget adott mikroglia-függő vaszkuláris folyamatok vizsgálatára a krónikus szisztémás gyulladás során. Azt találtuk, hogy gyulladás hatására a keringésből számos fehérvérsejt toborozódott az agyi erekhez, és ebben a mikroglia, illetve az agyhártyában és agyi erek környezetében található ún. határzóna makrofágok is szerepet játszanak, de ellentétes irányú változásokat okozva. Amíg a mikroglia elősegítette a fehérvérsejtek toborzását, a határzóna makrofágok gátolták azt. Hasonló megfigyeléseket tettünk e sejtek szerepét illetően az agyi keringésre vonatkozóan is. A szisztémás gyulladás rontotta az agyi keringést, és még rosszabbá vált, ha a mikroglia nem volt jelen vagy nem működött megfelelően, de javult, ha eltávolítottuk a határzóna makrofág sejteket. 

- Mi a kapcsolata szisztémás gyulladásnak a megnövekedett CO2 szint (hiperkapnia) kiváltotta agyi keringésváltozással?

-  Az agyi keringés rendkívül dinamikus szabályozás alatt áll. Kezdjük azzal, ami általánosan ismert, hogy agyunk ugyan a testtömegnek csak két százalékát teszi ki, de működése során a keringő oxigén és cukor közel 20%-át fogyasztja el. Egy ilyen nagy energiafogyasztású rendszer zavartalan működésének biztosításához szükség van az agyi keringés függetlenségének biztosítására a szisztémás vérnyomástól bizonyos tartományon belül – ezt nevezzük autoregulációnak -, illetve a neurovaszkuláris csatolásra, ami az idegsejtek aktivitásának és a véráramlásnak összekapcsolása annak érdekében, hogy megnövekedett aktivitás esetén biztosítani lehessen az adott agyterületeken az extra vérellátást. 

- Hogyan kapcsolódik a hiperkapnia ehhez a valóban csodálatraméltó rendszerhez?

- Előző munkáinkban megmutattuk, hogy a mikroglia mind az autoreguláció, mind a neurovaszkuláris csatolás folyamatait képes befolyásolni azzal, hogy hatással van az erek átmérőjének változására. Az érátmérő növekedésének fiziológiás szempontból döntő fontosságú kiváltója a megnövekedett széndioxid szint (hiperkapnia), amely hatására fokozódik az agyi keringés. Ezért nem ájulunk el azonnal, amikor visszatartjuk a lélegzetünket.

Tudjuk, hogy a gyulladás rontja az agyi keringés szabályozását, de azt csak mostani vizsgálataink igazolták, hogy ez azért van, mert megváltozik a mikroglia állapota. 

- Kísérleteitek egyik részében eltávolítottátok a mikrogliát és/illetve a határterületi makrofágokat. Mindkettő hiánya igen jelentős változás az természetes állapothoz képest, hogyan lehet az így kapott eredményeket értelmezni? 

-  Azért alkalmaztunk többféle sejtmanipulációs módszert, hogy a különböző agyi makrofág/mikroglia populációk szelektív hatásait fel tudjuk térképezni. Egy másik vizsgálatsorozatban a mikrogliából az egyik legfontosabb gyulladásos citokint, az interleukin-1-et (IL-1) távolítottuk el, és ez is csökkent fehérvérsejt toborzást eredményezett. Emellett még azt is felfedeztük, hogy a két IL-1 izoforma különbözőképpen befolyásolja a sejttoborzást és az agyi keringést: a mikrogliális IL-1α és az IL-1β eltávolítása csökkentette a leukociták számát, miközben az IL-1α gátlása javította az agyi keringést. Az is kiderült, hogy a vaszkuláris gyulladás hatásai az artériás és vénás szakaszokon más módon függenek az IL-1-től, és a határzóna makrofág / mikroglia sejtek erekkel való kapcsolatai sem egyformák az adott érszakaszok esetén!

- Ez a rendszer nem csak bámulatos, de bámulatosan bonyolult is! Megtudható, milyen arányban vannak jelen az agyban a különböző makrofág populációk és mennyiben térnek el a mi kedvenc mikrogliánktól? 

- A modern „sejtsors térképezéses” (fate-mapping) módszerek és az egysejt szekvenálás elterjedésével mára egyértelművé vált, hogy mind a mikroglia, mind a határzóna makrofágok túlnyomó többsége az extraembrionális szikzacskóból származik és az egyedfejlődés nagyon korai szakaszától önfenntartó populációkat alkot az agy különböző területein. A határzóna makrofágok neve is onnan ered, hogy e sejtek az agyhártyákban, az erek falában, és a choroid plexus területén találhatók, ahol az agyi védő struktúrák, „gátak” is kialakulnak, izolálva az agyi mikrokörnyezetet a perifériás keringéstől: vér-agy-gát, vér-CSF-gát, agyhártya gátstruktúrák, stb). Az agyi parenchyma egyetlen „makrofágja” a mikroglia, amelyek az összes agyi sejt 5-8 százalékát teszik ki, azaz jóval nagyobb számban vannak jelen, mint a határzóna makrofágok. Szerepük is eltérő: a határzóna makrofágok az immunológiai szempontból fontos és sérülékeny gátstrukturák „portásai”, miközben a mikroglia sejtek az agyállományban számos élettani folyamatot végeznek a neuronokkal, erekkel és glia sejtekkel kialakított kapcsolataikon keresztül, mint az idegsejtek aktivitásának szabályozása, a mielinizáció segítése, vagy az agyi erek védelme. 

- Mi a legfontosabb üzenete - mondanivalója - tanulsága ennek a munkának és miben előremutató?

- Elsőként tárja fel a mikroglia és a határzóna makrofágok eltérő közreműködését szisztémás gyulladás során, beleértve szerepüket az agyba történő fehérvérsejt toborzásban és az agyi keringés szabályozásában.

Az alkalmazott modell egyszerű, lehetőséget ad sejt-sejt interakciók és molekuláris mechanizmusok feltérképezésére. Ezek a mechanizmusok olyan agyi betegségek szempontjából is fontosak lehetnek, mint a stroke vagy a szklerózis multiplex (SM), ahol az agyba történő fehérvérsejt beáramlás komplex módon befolyásolja az erek és az idegsejtek állapotát. 

Arra is adhat magyarázatot, miért változik meg az agyi keringés és az idegsejtek hálózati aktivitása olyan légzőszervi betegségek során, mint az influenza vagy a COVID-19. 

Nem utolsósorban pedig, eredményeink még annak megértését is segíthetik, hogy milyen mechanizmusokon át hat a szisztémás gyulladás az agyi erek és a mikroglia állapotára például cukorbetegség vagy érelmeszesedés során, amelyek fokozatos gyulladásos terhelés alatt tartják a szervezetet és az agy érhálózatát.

- Elismerésem mindnyájatoknak, hiszen eredményeitek több kutatási terület számára is fontosak! 

Utolsó kérdésem Ádámhoz szól, mint a kutatás irányítójához: kit és mit emelnél ki a munkával kapcsolatban?

Ádám: 

- Rita és Niki rengeteg munkát fektettek ennek az anyagnak az elkészítésébe, ráadásul kifogtak egy olyan bírálót is, aki láthatóan személyesen ellenérdekelt volt a cikk megjelenésében. Szerencsére a folyóirat szerkesztője nagy türelemmel, profizmussal és elfogulatlanul vitte végig a bírálati folyamatot és öt bíráló szakvéleményét követően végül elfogadták a cikket.

Ahogy a latin mondás szól, per aspera ad astra, azaz, göröngyös út vezet a csillagokig!

In vivo két-foton mikroszkópiás mérések az egér agykéregben. A mikroglia folyamatosan mozgó nyúlványai az erek mentén kapcsolatokat alakítanak ki a szisztémás gyulladás hatására agyi erekhez toborzódott leukocitákkal.